Không giống với phần trước, Chị chị em em 2 quay về những ngày tháng xưa và kể về 2 mỹ nhân nổi tiếng bậc nhất Sài thành là Ba Trà, Tư Nhị.

Nhờ nhan sắc trời phú khiến bao người đàn ông phải đắm đuối, Ba Trà, Tư Nhị mỗi ngày đều đắm chìm trong cuộc sống giàu sang, vô tình lại để chính điều đó đẩy họ vào con đường ganh ghét, đố kỵ.